【藥師專欄】髓鞘—神經系統的「防護盾」與傳導加速器
髓鞘是以螺旋方式包覆在神經軸突上的大幅延伸和變異的質膜，髓鞘膜源自並且是周邊神經系統(peripheral nervous system，PNS)中許旺細胞（Schwann cells）和中樞神經系統(central nervous system，CNS)中寡突膠質細胞（oligodendroglial cells）的一部分，由30%蛋白質和70%的各類脂質組成（鞘胺醇、腦苷脂、脂肪酸和磷脂醯膽鹼），每隔一段距離便有中斷部分。 主要功能有三：
1. 形成神經細胞間的絕緣體保護軸突 ，幫助神經訊號傳遞並且避免電位傳遞互相干擾。
2. 運輸神經細胞養份
3. 在軸突受損的情況下引導軸突的再生。
髓鞘對於神經傳導具有重要的角色。
髓鞘是一種電絕緣體，因為他在神經內的傳導方式跟平常熟悉的電路是不一樣的。在無髓鞘的神經纖維中，衝動傳導是通過離子電流的局部環路來傳播的，這些電流流入軸突膜的活性區域，通過軸突並流出相鄰的膜段。這些局部環路以連續、順序的方式使相鄰的膜片去極化。 在有髓鞘的軸突中，可興奮的軸突膜只在蘭氏結（Ranvier氏結）處暴露於細胞外空間；這裡是鈉離子通道的所在位置。當結點處的膜被激發時，產生的局部電流無法通過高阻力的髓鞘鞘，因此會流出並使下一個結點處的膜去極化，這個距離可能有1毫米或更遠。髓鞘的低電容意味著使結點之間剩餘膜去極化所需的能量很少，這導致局部環路以更快的速度擴散。軸突膜的活性興奮從一個結點跳到另一個結點；這種衝動傳播形式稱為跳躍式傳導。這種去極化波的移動方式比無髓鞘纖維快得多。
在有髓鞘纖維的傳導過程中只有蘭氏結被激發，進入神經的鈉離子通量比無髓鞘纖維要少得多，髓鞘化的優勢可以在20°C時都以25米/秒的速度傳導，有髓鞘包覆纖維的傳導速度與直徑成正比，而無髓鞘的纖維的傳導速度則與直徑的平方根成正比。 舉例來說，魷魚無髓鞘巨軸突直徑為500µm，比起青蛙的12µm直徑的有髓鞘神經，需要消耗5,000倍的能量，並且佔用約1,500倍的空間。
髓鞘是神經的防護罩
糖尿病患常有神經組織受損，也是來自於髓鞘失去保護作用。 過多的血糖與髓鞘的蛋白質結合會發生梅納反應（Maillard reaction），形成糖化終產物（Advanced glycation end products, AGEs），髓鞘的結構被破壞就會造成神經病變。
常見的神經病變與脫髓鞘的疾病有： 格林巴利症候群（Guillain-Barre Syndrome），多發性硬化症（Multiple Sclerosis），妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)，腰椎神經根病變（坐骨神經痛），慢性炎症脫髓鞘性多發性神經病變（Chronic Inflammatory Demyelination Polyneuropathy）與糖尿病相關的周邊神經問題，多伴隨腳底板疼痛、灼熱、麻木、隱隱作痛等症狀。 另外神經退行性疾病 (Neurodegenerative diseases，ND) 是指神經元活動逐漸喪失，導致認知功能受損。這些疾病具有遺傳和表觀遺傳的特徵，並且正以驚人的速度增加。舉例來說，全球有 1,720 萬人罹患 NDs，例如阿茲海默症 (Alzheimer’s disease，AD)、帕金森氏症 (Parkinson’s disease，PD)、肌萎缩性側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、亨廷頓氏症 (Huntington’s disease，HD) 和癡呆症 (dementia)。 由於只有在神經系統退化到晚期時才會出現症狀，因此預防 NDs 和尋找新的治療藥物是一項挑戰。雖然 NDs 的機制是多因素且複雜的，但它們有共同的途徑，例如氧化壓力、發炎、線粒體功能障礙和細胞內 Ca2+ 超載。此外，這些多種途徑之間的交叉作用通常會降低治療的效果。 大腦對氧化壓力和神經發炎過程中產生的活性氧高度敏感。由於大腦的抗氧化防禦系統活性低，氧化壓力增加會導致 NDs 和老化。 儘管遺傳和表觀遺傳因素在很大程度上影響著這些疾病的發生和發展，但營養和新陳代謝在中樞神經系統的表觀遺傳修飾中起著關鍵作用，DNA在中樞神經系統中的表觀遺傳調節起著關鍵作用 [4]。食物中的生物活性成分和腸道微生物群可大大影響成人中樞神經系統的 DNA 甲基化，顯示飲食和飲食成分在 NDs 中的作用。[5]
臨床上多使用α 硫辛酸來維護神經功能
α 硫辛酸（alpha lipoic acid，ALA）直接從pubmed上面可以找到將近300篇與神經修復有關的期刊，簡單歸納整理之後可以發現，實驗方法大多涉及利用大鼠模型模擬人類的神經損傷或糖尿病神經病變情境，隨後觀察 α 硫辛酸在不同劑量下的神經保護作用。
糖尿病神經病變模型：
一項針對糖尿病引起的神經損傷的研究中，研究人員給大鼠注射 180 mg/kg 的鏈脲佐菌素 (Streptozotocin，STZ) 以誘導糖尿病。大鼠隨機分為對照組、糖尿病組、單純 α 硫辛酸組和糖尿病+α 硫辛酸治療組，觀察了糖尿病對大鼠坐骨神經髓鞘的影響，並通過組織學檢查分析，經過 8 週的實驗觀察，糖尿病大鼠組的坐骨神經髓鞘明顯損傷，這與高血糖引起的氧化壓力和炎症反應有關。然而，使用 α 硫辛酸治療的糖尿病大鼠組顯示出髓鞘損傷減輕，且在神經細胞的存活率方面也有明顯改善。
坐骨神經切斷與壓迫損傷模型：
另一項研究採用了大鼠的坐骨神經切斷與縫合模型，探討α 硫辛酸與維生素 B12 在長期使用下對神經修復的影響。實驗共分為五組，分別接受了不同的手術處理和藥物治療，並對神經組織進行了組織學和電子顯微鏡分析；研究表明，ALA 在促進周邊神經再生方面表現優於維生素 B12。在為期 12 週的觀察中，ALA 組大鼠的髓鞘結構恢復良好，神經纖維數量也顯著增加，ALA 對於損傷後神經纖維的重新髓鞘化具有顯著促進作用。
慢性壓迫性神經損傷模型：
實驗中，大鼠的坐骨神經被鬆散結扎，造成慢性壓迫損傷 (chronic constriction injury，CCI)，研究觀察了損傷對中樞神經系統（尤其是感覺和運動皮質）的影響，研究發現，慢性神經壓迫不僅影響周邊神經，還會引發中樞神經系統的變化，如感覺和運動皮質中的氧化壓力增加、神經細胞損傷和髓鞘結構改變。ALA 對這些變化具有明顯的保護作用，能有效抑制神經膠質增生及神經損傷。
坐骨神經壓迫損傷恢復模型：
針對大鼠的坐骨神經壓迫損傷 (Sciatic Nerve Crush injury，SNCI)，分別給予低劑量 50 mg/kg/day 和高劑量 100 mg/kg/day 的 α 硫辛酸，並進行了長達 28 天的功能性與組織學評估。研究顯示，無論是低劑量還是高劑量的 ALA，均能顯著促進損傷後的神經功能恢復。具體表現為：在 ALA 治療的組別中，步態分析結果顯示功能指數（Sciatic Functional Index, SFI）顯著提高，而未治療組則保持較低的功能指數。此外，神經電生理指標顯示，在治療後第 14 天，高劑量 ALA 組的神經刺激閾值顯著降低，接近正常水平，這意味著神經傳導功能的改善，組織學分析進一步證實了 ALA 的神經保護作用，尤其是在高劑量組中，神經纖維的髓鞘化程度較好，肌肉與神經結構的損傷程度較輕。
減少攝取精緻糖類還有規律運動是最佳保護神經的方法。 根據這些研究，ALA 的神經保護作用隨劑量的增加而增強，另外在飲食方面補充hexacoxanol、維生素B群，特別是活性的B1、B6、B12，活性C、還原型Q10、維生素E 和 Omega-3，檸檬酸鎂、益生菌也是對神經保護很好的保健食品。[6]
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參考資料：
1. Basic Neurochemistry Principles of Molecular, Cellular, and Medical Neurobiology 9th Edition ISBN: 9780128177587 （Fig2）
2. White-matter abnormalities in Tourette syndrome extend beyond motor pathways. Neuroimage. 2010 Jul 1;51(3):1184-93. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.02.049. PMID: 20188196.
3. Diagnosis and Treatment of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy. Arlington (VA): American Diabetes Association; 2022 Feb.
4. Acta Biomed. 2020 Nov 9;91(13-S):e2020003. doi: 10.23750/abm.v91i13-S.10684. PMID: 33170170
5. Targeting DNA Methylation in the Adult Brain through Diet. Nutrients. 2021 Nov 8;13(11):3979. doi: 10.3390/nu13113979. PMID: 34836233
6. Dietary supplements in neurological diseases and brain aging. J Prev Med Hyg. 2022 Oct 17;63(2 Suppl 3):E174-E188. doi: 10.15167/2421-4248/jpmh2022.63.2S3.2759. PMID: 36479494
7. Effects of Alpha Lipoic Acid on Loss of Myelin Sheath of Sciatic Nerve in Experimentally Induced Diabetic Rats PMID: 30061762
8. Histomorphometric and Ultrastructural Evaluation of Long-Term Alpha Lipoic Acid and Vitamin B12 Use After Experimental Sciatic Nerve Injury in Rats PMID: 27476916
9. Neuroprotective activity of thioctic acid in central nervous system lesions consequent to peripheral nerve injury PMID: 24527432
10. The Effect of Alpha Lipoic Acid on the Recovery of Sciatic Nerve Injury in Rats: A Prospective Randomized Controlled Trial PMID: 33229887
11. （Fig1）Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders 12.（Fig3）mayo clinic
