【藥師專欄】益生菌補充的演進

目錄

前言

過去二十多年，益生菌在營養保健領域相關介入從「吃發酵食品」的生活經驗，逐步走向具備菌株鑑定、劑量規格、臨床終點與安全監測的醫療型補充策略。本文會從歷史演進的角度帶您一步步來縱覽整個細菌與人類共生共存的過程。

第一章　從發酵食品到「益生菌」：補充概念的起點與標準化

在人類在一萬多年前就有使用發酵食品的紀錄，儘管一直到了西元二十世紀佛萊明才揭曉細菌的真身，但是這段時間長流中並沒有減少人類與細菌的連繫，反而是隨著文明的演化，人類與細菌的共生關係愈來愈緊密。古代文明如埃及、巴比倫及中國，儘管對於細菌一無所知，卻已經掌握了發酵技術 。當時的人類憑藉經驗發現，經過發酵處理的食物如發酵乳（優格、克菲爾）、發酵蔬菜（泡菜、酸菜）及發酵豆製品（納豆、味噌）不僅風味獨特，更具有改善消化、增強體力甚至治療疾病的效果 。

在名詞上，世界衛生組織與FAO/WHO工作架構推動了益生菌定義的普及 [1]，加上基因技術的進步，2020年ISAPP的專家共識文件進一步釐清標示，提出臨床與產業端應如何使用『probiotic』以避免將一般發酵食品、未證實效益的菌或不具活性的製品混稱為益生菌。同年乳酸菌分類學專家們於國際原核生物分類系統委員會所管轄的國際分類期刊 (International Journal of Systematicand Evolutionary Microbiology，簡稱 IJSEM) 發表有關乳酸桿菌屬菌種學名分類變更的重大公告，將乳酸桿菌屬重新分類成乳酸桿菌屬、副乳桿菌屬和 23 個新屬，更符合實際生物學的定義。

這邊提供表格供大家參考：

第二章　補充活菌：菌株特異性、臨床證據與安全治理

第二階段的核心，是將『活菌』視為主要有效成分，透過口服補充改變腸道微生態或與宿主免疫/代謝互動。然而，活菌介入很快遇到兩個現實限制：第一，效益高度依賴菌株特異性（strain-specificity），不同菌株即使同屬同種，也可能在黏附、產酸、膽鹽耐受、免疫調節或產生特定代謝物能力上顯著不同；第二，活菌作為生物製劑，面臨儲存穩定度、活性維持與宿主安全性的雙重挑戰。

在消化道領域，抗生素相關腹瀉（antibiotic-associated diarrhea, AAD）是益生菌最常被討論的適應症之一。系統性回顧與統合分析通常顯示：特定益生菌製劑可降低AAD風險，但效應大小會因族群、抗生素種類、基線風險與菌株/劑量而異。多項隨機對照試驗並指出整體方向支持預防效果，同時也提醒研究間異質性與出版偏倚的可能。[2]

另一個常見適應症是腸躁症（irritable bowel syndrome, IBS）。IBS的症狀構成複雜（腹痛、腹脹、排便型態改變等），且存在顯著的安慰劑反應，因此需要更大規模、設計嚴謹的試驗與統合證據。2023年在Gastroenterology 就有一篇納入82項試驗、逾一萬名受試者，顯示益生菌在整體症狀、腹痛或腹脹等結局上具有一定程度效益，但仍強調產品差異、研究品質與終點定義的挑戰。[3]

安全性方面，多數一般族群的益生菌補充被認為耐受性良好，常見不良反應以腹脹、排氣或短暫腸胃不適為主。但在免疫抑制、重症加護、中心靜脈導管、腸黏膜嚴重受損、早產兒等族群，仍需謹慎評估菌血症/真菌血症與小腸菌叢過度增生(SIBO, small intestinal bacterial overgrowth)等罕見但嚴重風險，並遵循專業指引選擇具有臨床資料與品質管制的產品。

第三章　補充益生元與合生元：從單一菌到生態系工程

距今幾十年前，研究者意識到儘管是大量補充外源活菌未必能長期定殖、且腸道原生菌群具有高度抗入侵性後，營養介入策略開始轉向『改變環境，讓有利菌群被選擇性滋養』。益生元（prebiotics）通常指宿主無法消化、但可被腸道微生物選擇性利用、進而帶來健康效益的底物（例如特定寡醣、可發酵膳食纖維）。益生元的臨床邏輯是：不必強迫外源菌定殖，而是透過底物驅動內源菌群代謝，提升短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）等有益代謝物，進而影響免疫耐受、腸上皮能量供應與屏障功能。

合生元（synbiotics）則是在益生菌與益生元的基礎上提出的整合概念。ISAPP在2020年將synbiotic定義為：『由活的微生物與可被宿主微生物選擇性利用的底物所組成，並能帶來健康效益的混合物』，並區分『互補型（complementary）』與『協同型（synergistic）』合生元，強調配方中的底物必須能支持目標微生物或宿主微生態的特定功能。[4]

合生元概念的臨床代表作之一，是在印度鄉村新生兒中進行的大型隨機、雙盲、安慰劑對照試驗：該研究以Lactiplantibacillus plantarum與fructooligosaccharide組合介入，報告降低新生兒敗血症與死亡風險的結果，使『微生態介入可作為公共衛生工具』的想像得到具體支撐。此類研究亦提醒：合生元效果可能受母乳哺餵、抗生素暴露、環境衛生與基線菌相影響，跨地區外推需謹慎。[5]

臨床實作上，益生元/合生元介入強化了三個觀念：

1. 機轉可量測：SCFAs、膽汁酸轉換、色胺酸代謝等可作為機轉連結；
2. 反應具個體差異：同一底物在不同基線菌相下可能產生不同代謝輸出；
3. 終點需分層：對於IBS或代謝疾病，症狀改善與代謝指標改善未必同步，研究設計需事先定義主要終點。

第四章　後生元 postbiotics 與副生元 Parabiotics 的概念

『微生物帶來的效益不必然依賴其活性增殖』。在實務上，許多益生菌產品在有效期限末端會同時包含活菌、受損菌與死菌；而在某些族群（例如免疫低下或重症），若能以非活菌形式提供免疫調節或屏障保護訊號，可能在降低感染風險的同時保留部分效益。因此，後生元（postbiotics）與Parabiotics（副生元：旁益生菌／失活益生菌，亦常見同義詞 paraprobiotics）逐漸成為研究與產品開發的焦點。

ISAPP於〈The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics〉將 postbiotic 定義為：『由失活（inanimate）微生物及/或其組成成分所形成的製備，且能為宿主帶來健康效益』，並強調必須包含失活微生物細胞或其結構成分，單一純化代謝物（例如單獨的乳酸）不屬於 postbiotic [6]。2024年的常見問答文件〈Frequently asked questions about the ISAPP postbiotic definition〉則進一步釐清術語邊界與證據要求。[7]

副生元 Parabiotics（或副益生菌 paraprobiotics）在文獻中多指『失活的微生物細胞（非存活），在足量給予時仍能帶來健康效益』。例如綜述〈Paraprobiotics: definition, manufacturing methods, and functionality〉整理了熱處理、輻照、高壓等失活方法，以及細胞壁成分、表面蛋白、DNA片段等可能的免疫調節機轉[8] 。在概念上，postbiotics 與 Parabiotics 高度重疊，實務面上，目前為止各學會與協會之間還有政府機構跟研究中心與商業市場等多方面均未取得共識，一些名詞仍是在模糊邊緣，但是概念上是可以融合理解的，特別是台灣的名詞翻譯與定義並沒有在這方面有領導話語權，所以我們多是依據美國與日本的標準為標準。簡單的統整歸類：

臨床證據方面，失活菌的研究早於術語成熟。以過敏性鼻炎為例，評估熱殺Lactobacillus paracasei LP33，報告症狀與生活品質改善，提供『非活菌亦可具臨床效益』的早期人體證據 [9]。此外，綜述〈Health Benefits of Heat-Killed (Tyndallized) Probiotics〉中總結失活益生菌在免疫調節、抑制致病菌與維持腸道屏障等面向的可能性。[10]

從藥品與營養品開發角度，後生元/Parabiotics帶來三項優勢：（1）穩定性：對溫度、濕度與胃酸的敏感度通常較低；（2）安全性：理論上降低菌血症等活菌相關風險；（3）可標準化：可透過失活方式、細胞量、特定結構成分或代謝指紋建立品質規格。但其挑戰也明確：『有效成分』往往是複合物而非單一分子，機轉歸因與劑量單位（細胞數、蛋白量、特定指標物）仍需更一致的共識。

第五章　腸黏膜完整性與安生素

腸道上皮黏膜是系統性健康的第一道屏障，由上皮細胞間的緊密連接（tight junction）蛋白維持完整性，包括閉鎖蛋白Occludin、Claudi胺蛋白家族、ZO-1 等構成複雜的閉合結構 [11]，也可以稱為安生素（Gut Barrier integrity）。正常情況下，緊密連接使腸黏膜選擇性通透：允許水分和營養小分子通過，但阻擋有害菌與毒素。然而在壓力、感染、飲食不當或炎症介質（如TNF-α、干擾素γ）作用下，緊密連接結構會受損，導致腸黏膜通透性增加，即俗稱「腸漏」（leaky gut）**。**腸漏使內毒素、未完全消化的抗原等異物得以跨越上皮進入體循環或肝門靜脈，引發廣泛的免疫反應和慢性炎症，被認為是炎症性腸病、腸躁症、代謝症候群、自體免疫疾病等病理機制的一環。調節腸黏膜屏障完整性是益生菌作用的重要方面之一。研究顯示，多種益生菌（例如乾酪乳桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌 Nissle 1917、枯草芽孢桿菌、酵母菌 S. boulardii等）能改善腸上皮緊密連接的表現。其機制包括：上調緊密連接相關基因和蛋白（如增加Occludin、Claudin、ZO-1 的表達）、促進黏液分泌覆蓋腸壁，以及抑制會破壞緊密連接的信號通路（例如抑制NF-κB和肌球蛋白輕鏈激酶MLCK的活性）。動物和細胞實驗中，益生菌可防止致病菌誘導的緊密連接崩解，維持屏障功能。在人類臨床研究方面，評估腸黏膜通透性的指標 ZO-1（Zonulin）受到關注。Zonulin 是一種調節緊密連接開合的內源性蛋白，高表達時會增加腸道通透。2020年的系統回顧與統合分析匯總了9項臨床試驗，結果發現與對照相比，益生菌/合生元干預可使血清 Zonulin 濃度顯著下降（加權平均差 -10.55 ng/mL，p=0.004），提示腸道屏障功能獲得改善 [12]。儘管不同研究間存在異質性，但整體趨勢支持益生菌有緊密連接保護作用。值得一提的是，Zonulin 正是來自霍亂毒素（Zot）類似物的衍生概念，代表人體內一種調節腸漏的開關：在腸道有害菌過度生長等情況下Zonulin釋放增加，導致緊密連接短暫打開以沖刷病原體。長期的 Zonulin 過度表達則與乳糜瀉、第1型糖尿病等自身免疫疾病相關。因此，透過益生菌降低Zonulin表達、提高緊密連接蛋白表現，有望成為預防和干預“腸漏”、繼發慢性炎症的有效策略。總而言之，維持腸黏膜完整對全身健康至關重要，而益生菌在強化腸屏障、預防腸漏方面的作用日益被證實。

第六章　腸軸醫學和整體性臨床框架

益生菌/益生元/後生元的角色，也從『改善腸胃症狀』擴展到『調節全身表型』，腸道不再只是消化器官，而是與免疫、代謝、神經與內分泌高度耦合的調控樞紐。在此脈絡下，最具代表性的整合概念之一是腸-腦軸（gut-brain axis） [13]，關聯著迷走神經、免疫介質、色胺酸（Tryptophan）/犬尿胺酸犬尿氨酸（Kynurenine, Kyn）代謝、SCFAs與腸道內分泌細胞等路徑，說明腸道微生態如何影響情緒、認知與行為。[14]

在臨床試驗層面，『psychobiotics（精神益生菌）』的概念逐漸形成。例如在重度憂鬱症（major depressive disorder, MDD）族群中，2019年就有研究顯示8週益生菌補充在貝克憂鬱量表（BDI）上較安慰劑有改善 [15]。在2025年的統合彙整多項試驗後，指出益生菌對憂鬱與焦慮症狀可能有中度效益，但異質性高、配方差異大，仍需依臨床情境審慎解讀。[16]

在代謝領域，腸-肝軸（gut-liver axis）與非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）亦是微生態介入的重要應用場景。例如2023年統合證據指出益生菌可能改善肝酵素、脂肪堆積與部分代謝指標，但仍受到配方、介入時間與共同生活型態介入的影響。臨床上可將其定位為『生活型態介入的輔助工具』，而非單獨治療手段。[17]

上面兩個簡單的範例只是提供給讀者概略明白現今腸軸理論正在發展階段，目前也有各種的研究如腸-視網膜軸、腸-膚軸…等各方理論的發展，相信在不久的將來醫學會朝著更全面的整體健康邁進。

第七章　匯生元的整體概念

人類是一整個完整的個體，所以在醫學上也從以往的局部處理演進成全人醫療，在微生物與人體的概念一如是，所以探討益生菌維度的下一個階段就是匯生元（Probiosyndesis）的概念。Probiosyndesis 一詞源自 probiotic 與希臘文 syndesis（σύνδεσις，意為連結、整合、協同），其概念並非單純侷限於益生菌（probiotics）本身，而是從2026年 ISAPP 腸道健康共識中提及腸道健康指「無活躍腸道疾病且無影響生活品質的腸道相關症狀之正常胃腸道功能狀態」強調「腸道生態、腸道屏障與宿主修復系統」之間的整體性聯合架構[18]；於此概念涵蓋 prebiotics、probiotics、parabiotics、paraprobiotics、postbiotics，以及維持 gut integrity（腸道完整性）與 gut membrane barrier（腸道黏膜屏障）的營養與功能性成分，最後延伸至各種gut axes（腸道軸線）的整合性生理網路與臨床概念。

結論

在匯生元（Probiosyndesis）理論架構下，我們將腸-腦、腸-肝、腸-免疫、腸道屏障等視為一個有機網絡：腸道微生態的改善能對大腦、肝臟、免疫等遠隔器官產生連鎖積極影響。因而，未來的腸道健康策略強調整體性整合：同時考量益生菌、益生元、後生元以及腸黏膜屏障，採取多層面手段來促進身心健康。例如，在一個有慢性腸道問題或全身炎症風險的個體，方案可能包括：補充針對性的益生菌菌株來重建菌相、選用適宜的益生元（高纖維飲食或寡糖）來餵養有益菌、加入特定後生元如丁酸鹽來直接修復腸黏膜，並通過飲食和生活方式維持腸道屏障完整。這種多管齊下的方法有望比單一介入取得更佳的系統性效果。益生菌補充的演進映射出醫學觀念的轉變：從僅關注某一菌株對某一疾病的作用，轉向整合腸道生態系統來促進全身健康的新觀念。

益生菌補充的演進 撰文／審稿：李易軒 藥師 文章分類／健康專欄_藥你更放心

參考資料：

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