【藥師專欄】乾眼症與視神經發炎：慢性發炎如何牽動眼睛的神經訊號
前言
你是否曾經覺得眼睛乾澀刺痛、甚至怎麼點眼藥水都無法緩解？許多人以為「乾眼症」只是眼睛缺水，淚液不夠所導致的小問題，但實際上，乾眼背後的原因遠比你想的更複雜。近年醫學研究發現，乾眼症不僅僅與淚液分泌減少有關，還涉及慢性發炎、神經敏感化，甚至與全身的免疫、腸道健康緊密相連。有些患者明明淚液分泌正常，卻仍然長期受到乾眼困擾，背後很可能就是「視神經發炎」和神經調控失衡在作怪。
視神經炎的最新研究
2025年義大利專家以共識為基礎，強調從病因、治療策略、生活型態調整、醫病溝通到跨領域合作的全方位管理 [2]。 部分慢性難治型乾眼與全身慢性低度發炎有關，尤其在合併自體免疫或代謝、神經損傷、慢性發炎（chronic inflammation）與神經性副發炎 parainflammation 失調、腸道菌相異常、神經感覺異常為乾眼症惡化的重要病因之一。 角膜神經傷害與神經性疼痛（neuropathic ocular pain, NOP）這類病患的疼痛與一般乾澀感不同，常與神經敏感化有關。 發炎反應與淚液高滲透壓（tear hyperosmolarity）、淚膜不穩定、上皮細胞受損有密切關係， tear hyperosmolarity 會傷害角膜與結膜上皮細胞，引發發炎與細胞凋亡。
病因與發炎機轉
淚液高滲透壓狀態（如淚液蒸發過多或分泌不足）會刺激角膜與結膜上皮細胞產生「細胞壓力反應」，此時細胞內的MAPK訊號路徑和NF-κB訊號路徑會被活化，MAPK與NF-κB是細胞對壓力、細菌、發炎因子等刺激的「關鍵轉譯分子」，可調控大量下游發炎相關基因的表現。 MAPK和NF-κB的活化促使細胞釋放多種發炎介質，包括：白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及 IL-6等。 這些發炎因子會促進角膜與結膜上皮細胞凋亡，並吸引免疫細胞（如中性球、巨噬細胞、T細胞）進一步活化，增強發炎反應，最終促使神經敏感化，產生神經性疼痛現象。
神經與心理共病
乾眼症患者易合併焦慮、憂鬱、睡眠障礙。這種現象與體內的發炎和神經功能障礙密切相關。研究顯示，神經發炎，透過活化小膠質細胞並釋放促炎因子（如細胞因子、活性氧、活性氮），會導致神經元和膠質細胞損傷，進而引發神經退化性疾病和認知功能障礙。[27] 此外，視神經作為大腦的延伸，被視為「腦的一扇窗口」。乾眼症引起的發炎和氧化壓力不僅局限於眼表 [29]。研究指出，角膜神經纖維受損後，受損訊息會傳導至三叉神經節，這是中樞神經系統的關鍵組成部分。此處的神經發炎反應，可進一步影響中樞神經系統的功能 [32]。
腸眼軸（Gut–Eye Axis）的交互作用
腸道菌相（gut microbiota）的改變，可能參與多種眼部疾病的發生或維持，特別是那些與發炎 [8]、神經或荷爾蒙因素有關的狀況。 腸道菌相失衡（dysbiosis）已被證實與Sjogren's syndrome患者乾眼表現有明顯相關 [4] [5]；即使是一般乾眼患者（未合併自體免疫）也常呈現「中間型」腸道菌相失衡。 乾眼症與腸躁症（IBS）間有一定的關聯 [6]，顯示腸道健康的失調可能影響眼部狀態 [7]；同時，乾眼症狀也可能使IBS患者的健康困擾加劇。發炎性腸道疾病（IBD，包含克隆氏症與潰瘍性結腸炎）則與淚腺功能障礙、眼部發炎有關，為乾眼與角膜損傷的獨立危險因子。 腸道微生物組在維持視網膜穩定性上扮演調節性角色。 多種壓力源——如營養失衡、藥物、老化、心理壓力與身體壓力——都會導致腸道微生物組成與功能的失調。 這種腸道菌叢失衡（dysbiosis）會破壞腸道與視網膜之間的訊息交流，進而透過多種機轉影響各類視網膜疾病的發生與進展，這些機轉包括：[10]
1.腸道細胞營養支持異常
2.微生物代謝物產生異常
3.免疫反應調節異常
4.形成慢性低度發炎狀態
5.腸道屏障完整性破壞
6.微生物及其產物移行至視網膜
用 [腸眼軸] [3]的概念甚至更細微一點可以稱為腸道－視網膜軸（gut-retina axis）來深入瞭解這個關聯會跟清楚，腸道微生物失調被認為會促進多種視網膜疾病的發生，目前研究的項目就包含黃斑部病變（macular degeneration）、糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy, DR）、青光眼（glaucoma）及視網膜動脈阻塞（retinal artery occlusion, RAO）。 腸道中的細菌會釋放出一種叫「胞外囊泡」（extracellular vesicles, EVs）的微小囊泡，這個成分其實就是目前大家在醫美常見的外泌體，這些囊泡裡面裝著蛋白質、脂質、DNA、甚至小RNA，可以穿越屏障，從腸道進入血液，送達包括視網膜在內的遠端器官。 動物實驗也發現，這些細菌囊泡可以出現在心臟、腦部、甚至眼睛，可能會影響視網膜的發炎或老化。同時研究亦發現，細菌可通過破損的屏障進入血液，甚至存在於動脈粥樣硬化斑塊與視網膜病灶中，真菌與噬菌體的失衡也與糖尿病視網膜病變等眼疾有關。[10] 免疫系統對微生物和環境壓力源的終生適應，導致漸進式的重塑，稱為「免疫衰老」，這與被稱為「發炎性老化」的慢性、低度發炎狀態密切相關。 發炎性老化是由多種內源性與外源性刺激所驅動，包括病原體、細胞碎片和代謝副產物 [11]。其中，腸道菌群扮演著關鍵角色，作為一個與免疫系統相互作用以調節發炎途徑的準自我（quasi-self）實體 [12]。 已有研究證實，微生物群可能影響腸道上皮細胞的組成，無論是細胞類型還是其相關功能。特別是，它影響腸道上皮細胞（intestinal epithelial cells，IECs）的恆定性，以及它們吸收營養素、產生黏液和抗菌肽，並分泌免疫介質和荷爾蒙的能力。反過來，IECs 透過產生各種生物活性分子來塑造微生物群，確保其獨特性和平衡。[13]
治療現況與新思維
以往的治療方式：
1. 液體/脂質型人工淚液
2. 抗發炎劑：
˙ 類固醇 corticosteroids
˙ 免疫抑制劑 cyclosporine A
˙ 抗生素 macrolides, tetracyclines
˙ 必須脂肪酸 essential fatty acids
˙ 神經傳導物質 NAAGA（N-acetyl-aspartyl-glutamate）[1]等）
3. Secretagogues、生物性淚液（血清、PRP等）僅建議嚴重、難治型病患
4. Punctal plug、scleral lens
5. 熱敷等非藥物輔助措施
新思維治療方式： 減少發炎幫助循環：alpha lipoic acid、methylcobalamin、omega-3 脂肪酸、莓果類花青素 [9] 腸道穩定：匯生元 omnibiotics（益生元、益生菌、後生元、安生素）。
omega-3 脂肪酸
omega-3脂肪酸目前研究發現可以 [20]
1.將巨噬細胞由M1型發炎標誌物（如CXCL-10、CXCL-11、IL-12、IL-23）向M2型抗炎標誌物（如CCL-2、CCL-22、CD-163、Arg-1）轉換，調控mRNA的表達。
2.脂肪酸補充則可恢復STAT3磷酸化及降低NF-κB活化程度，減少後續的發炎介質 TNF-α、IL-1β及iNOS mRNA 繼續傳遞。 [21]
3.維持視神經髓鞘完整度及恢復PhNR（光適式負向反應 photopic negative response）振幅，顯著減少視網膜神經節細胞（retinal ganglion cell，RGC）死亡。
4.omega-3 脂肪酸的增加可顯著提升小鼠視神經受損後視網膜神經節細胞（RGCs）的存活率，其神經保護作用部分仰賴ERK1/2訊號傳導路徑，在中樞神經損傷後具部分細胞存活的長效神經保護潛力。 [22]
alpha lipoic acid
硫辛酸（alpha lipoic acid，α-LA）為內生性雙硫環抗氧化劑，能穿越血腦屏障及血眼屏障，尤其是代謝物 二氫硫辛酸（Dihydrolipoic acid, DHLA）調控多條細胞保護途徑，是至少五個酶系統的輔助因子或輔酶且在神經和眼科疾病中展現潛力。現有基本與臨床證據已發現與多種眼睛症狀相關：
硫辛酸調控神經發炎： 抑制NF-κB/NLRP3/STING路徑 [24]，抑制STING磷酸化，減少NLRP3與IL-1β [25]、誘導小膠質細胞由M1轉M2表型 [26]、降低 CD68+ 細胞，提升Arg1 mRNA 和 MRC1 蛋白的表達、恢復氧化還原平衡、促進再髓鞘化。
視神經發炎導致眼表-淚腺功能單位失衡 修復三叉神經及副交感反射弧受損以及CD4+ T細胞驅動的角膜神經病、淚膜高滲性發炎、淚腺細胞因子導致功能的低下。 [32]
α-LA 能夠上調 Nrf2（NF-E2 related factor 2），緩解 Iba1 (Ionized calcium-binding adapter molecule 1)在青光眼的發言訊號表達。[28]
在視網膜細胞群（RGC-5 retinal ganglion cell line）中 [30]，硫辛酸對氧化壓力的保護作用是透過 Keap1/Nrf2 依賴性血紅素加氧酶-1 (HO-1) 誘導來介導，尤其是在視神經損傷（如青光眼相關的視神經壓迫，Optic Nerve Crush, ONC）模型中，它能促進RGCs的存活並減輕脂質過氧化、蛋白質硝化和核酸氧化等氧化壓力相關的細胞損傷，研究顯示，ALA 可以保護視網膜整體，特別是RGCs，免受缺血-再灌注損傷和視神經壓迫的損害 [29]。
α-LA 通過降低髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）和 NO 活性、脂質和蛋白質過氧化、增加抗氧化能力和過氧化氫酶（Catalase，CAT）活性以及預防神經纖維損傷 。 [27]
硫辛酸改善乾眼症參數
乾眼症在糖尿病患者中的盛行率約為 50-53%，糖尿病患者的眼表單元常伴有角膜糖尿病神經病變，由於基底神經叢的改變。這通常表現為角膜敏感度降低、淚液分泌減少、淚膜滲透壓升高以及角膜上皮細胞連接的改變，最終導致角膜上皮病變和神經病變 [31] 。作用機制可從以下四個方面闡述：
- 三叉神經敏化 (Trigeminal Sensitization) 乾眼症是導致慢性眼部疼痛的常見原因，而持續的淚液量減少會增加三叉神經腦幹 (Trigeminal Brainstem Complex，TBNC) 中對眼部有反應的神經元興奮性，此過程稱為中樞敏感化 [33]。這種增強的興奮性表現為對高滲鹽水的更大反應，以及三叉神經腦幹神經元擴大的眶周感受野（Receptive field）。α-硫辛酸在減輕淚腺損傷中具有保護作用，其機制之一是抑制核因子活化 T 細胞 5 (NFAT5) 的表達及其相關的訊號通路 [34]，包括 NF-κB 和 MAPKs (p38、JNK、ERK)。NFAT5 的表達與細胞凋亡密切相關，α-LA 能減輕這種 NFAT5 相關的細胞死亡。此外，α-LA 還能降低發炎相關的 NFAT5–NF-κB 軸活性，α-LA 透過緩解與乾眼症相關的發炎反應和細胞損傷，間接減少可能導致三叉神經敏化的條件。
- TRPV1 過度活化 (TRPV1 Over-activation) 角膜神經損傷在乾眼症中導致最顯著的臨床症狀。瞬時受體電位香草酸受體1 (TRPV1) 通道在角膜神經纖維中大量存在，並對發炎衍生的配體作出反應，這些配體在乾眼症中會增加。研究表明 [38]，TRPV1 的過度活化會促進體外軸突變性，並且在乾眼症中導致與乾眼症相關的角膜神經病變。乾眼症會導致 TRPV1 敏感化和活化，從而引發 TRPV1 依賴性的傷害性感受和疼痛感 [35]。藥理學抑制眼部 TRPV1 活性可以預防 乾眼症 引起的角膜神經病變的發生。α-硫辛酸能通過對抗自由基和清除活性氧 (ROS) 來保護組織免受輻射損傷。活性氧 (ROS) 已被證實會促進 NFAT5 的活化 [34]。發炎介質和高滲透壓是 TRPV1 活化的主要因素，且 乾眼症 會使 TRPV1 活性升高，α-LA 作為抗炎劑和 ROS 清除劑，可以減輕導致 TRPV1 敏化和過度活化的發炎環境，從而間接保護角膜神經免受 TRPV1 過度活化引起的損害。
- 淚腺免疫攻擊與神經功能障礙 (Lacrimal Gland Immune Attack & Neural Dysfunction) 淚腺作為淚液水層的主要貢獻者，對維持眼表健康至關重要。在多種病理情況下，淚腺會成為免疫系統的攻擊目標，表現出發炎跡象，例如自身免疫性疾病（如乾燥症）、移植物抗宿主病或衰老，這些情況的共同點是細胞浸潤和促炎細胞因子產生失調 [36]。α-硫辛酸在輻射引起的淚腺損傷中顯示出顯著的保護作用。α-LA 通過抑制核因子活化 T 細胞 5 (NFAT5) 的表達 [34]及其依賴性訊號通路來減輕淚腺損傷。NFAT5 表達的增加與細胞凋亡有關，而 α-LA 能夠改善這種 NFAT5 相關的細胞死亡。此外，α-LA 還能恢復輻射引起的淚腺功能障礙，表現為水通道蛋白5 (AQP-5) 表達水平的恢復。研究指出 [36]，促炎細胞因子，如 IL-1β 和 TNFα，會直接抑制神經活動和神經遞質釋放，導致淚腺分泌功能受損。它們還可能抑制眼表感覺神經的活性，從而阻斷眼表與淚腺之間的通訊。α-LA 透過減輕發炎反應 和細胞凋亡，直接保護淚腺免受免疫攻擊，並有助於恢復其分泌功能，進而間接緩解由促炎細胞因子引起的神經功能障礙。
- 基質金屬蛋白酶9 (MMP9) 乾眼症 (乾眼症) 會導致眼表發炎，其中基質金屬蛋白酶 (MMPs) 扮演重要角色。在 乾眼症 患者的淚液和角膜上皮中，MMP-9 的水平顯著升高且活性增加。MMP-9 被認為透過促進角膜細胞外基質降解和上皮細胞喪失來調節 乾眼症 的嚴重程度 [37]。長期的 乾眼症 會導致 MMP-9 水平長期升高，進而造成細胞外基質降解、上皮細胞喪失和屏障功能受損。α-硫辛酸的保護作用不僅限於組織學和生化變化以及淚腺功能障礙，角膜上皮也通過 α-LA 治療得到恢復。輻射會顯著增加角膜螢光素染色（表明角膜損傷），而 α-LA 治療的輻射組則顯著減少了這種染色 [34]。硫辛酸間接作用於導致 MMP-9 升高的上游發炎路徑，從而間接緩解 MMP-9 介導的角膜損害，達到修復角膜上皮明顯變薄的結構損傷。
益生菌
從機轉上來看，益生菌透過多種途徑發揮其有益作用 [10]：
1.透過上調緊密連接蛋白來強化腸道上皮屏障功能 [14]
2.透過細胞因子網絡調節來進行免疫調節 [15]
3.增強細胞的抗壓機轉 [16]
4.競爭性排除病原微生物 [17]
這些始於腸道的過程，會產生全身性的影響，並延伸至視網膜等遠端器官。特別是，慢性發炎和氧化壓力（這兩者是視網膜退化性疾病的兩個關鍵病理標誌）的全身性降低，可能代表著連結腸道益生菌活性與視網膜保護的關鍵介質。因此，益生菌可能透過促進一種有利於抗發炎和神經保護狀態的微生物群環境，來影響腸道－視網膜軸。
臨床前研究已為此概念提供了令人信服的證據 2018年 Morita 等人的補充研究顯示 [19]，施用副乾酪乳酪桿菌 Lacticaseibacillus paracasei 透過調節巨噬細胞群體，有效抑制了視網膜發炎—具體而言，是透過減少產生促炎細胞因子的巨噬細胞，並預防與年齡相關的視網膜細胞損失。基於這些發現，後續使用熱滅活（heat killed）副乾酪乳酪桿菌的研究證明了其在人類受試者中促進抗炎 M2 巨噬細胞極化的能力，導致介白素-10 (IL-10) 產量增加。 2020年 Verma 等人證明 [18]，經基因改造以表現人類血管收縮素轉化酶 2 (Angiotensin-converting enzyme，ACE2) 的重組副乾酪乳桿菌 (Lactobacillus paracasei) 顯著減輕了糖尿病視網膜病變模型中的關鍵病理特徵，包括減少視網膜促炎細胞因子的表現、減少無細胞微血管的形成，以及維持視網膜神經節細胞 (RGC) 的密度。
腸道－視網膜軸日益受到重視，這代表著我們對眼部病理生理學的理解有了一項根本性的進展，並確立了腸道菌群是視網膜穩態與疾病的關鍵調節因子。這個透過免疫、代謝和神經內分泌途徑介導的複雜雙向溝通網絡，強調了腸道菌群失衡如何引發全身性低度發炎和代謝紊亂，最終損害視網膜功能。對這些過程的機轉性闡明，揭示了新的治療契機，將針對腸道菌群的干預措施——包括益生菌、益生元、後生元以及維護腸道完整性的安生素（GBI，gut barrier integrity）飲食調整和糞便微生物群移植——定位為有前景的策略，以恢復微生物－免疫－代謝平衡並減輕視網膜病變。
花青素
花青素中的矢車菊素（cyanidin）是最常被提及的成分之一。尤其是矢車菊苷（Cyanidin-3-glucoside，C3G）因為抗氧化力指標(Oxygen Radical Absorbance Capacity，ORAC)很高，經常被提及用來作為眼睛保護。 花青素可抑制細菌分泌的毒素脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS） 誘導下巨噬細胞 NF-κB 活化，降低 IL-1β、IL-6、TNF-α 等發炎性細胞因子表現。亦可降低 UVB 誘發眼睛發炎的反應，並經由 MAPK 路徑減輕氧化壓力損傷。 [23] 許多人不知道的是花青素需要藉由腸道中的益生菌，例如Bifidobacterium、Lactobacillus分泌的水解酶 β-glucosidase 進行降解才會釋放出釋放出 anthocyanidin 骨架的有效成分（2-phenylbenzopyrylium），而此過程中生成的代謝產物，特別是有機酸如 protocatechuic acid, phenyllactic acid 等酚類及短鏈脂肪酸 SCFAs，不僅更易於吸收，具備生理活性也能降低腸道pH值，滋養益生菌的繁殖，同時SCFAs透過抑制組蛋白去乙醯酶（histone deacetylase，HDAC） 活性能降低 NF-κB (Nuclear Factor Kappa B) 通路的轉錄活性。NF-κB 是一個關鍵的轉錄因子，在許多發炎反應中扮演核心角色，能啟動多種促炎細胞因子 (pro-inflammatory cytokines) 和發炎介質的基因表達；抑制 NF-κB 通路的活性，最終會減少巨噬細胞等免疫細胞產生促炎細胞因子，例如介白素-1β (IL-1β) 和腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 等，從而達到減輕發炎反應的效果。 益生菌分解 C3G 後生成的 phenyllactic acid ，就是安生素的種類之一，不僅有抗黴菌、抗病原菌效果，還能強化腸道屏障（如提升 tight junction protein 如 ZO-1、claudin-1 表現），幫助維持腸道黏膜完整性與減少腸漏（leaky gut）。 總結來說，花青素與其益生菌協同調節腸道微生物組成，有助於恢復菌相平衡、抑制促發炎細菌（如 Streptococcus、E. coli）、提升益菌比例，形成一個完整的雙向正迴路。
總結
乾眼症與視神經發炎不僅是局部問題，更與全身慢性發炎、腸道菌相、神經免疫失調密切相關。針對發炎反應與神經保護的整合治療，結合營養補充與微生物調控，有助於眼部健康與預防視神經損傷，亦展現未來眼科預防與治療新方向。
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