【藥師專欄】全面解析肌少症
以往多數人的認知是隨著年齡的增加，肌⾁的⼒量與數量會隨之下降，進而提高得到肌少症的風險。
但其實已經有愈來愈多的研究指出上面那段陳述句有兩個錯誤：
1. 肌肉的衰退其實跟年齡沒有絕對關係
2. 人體肌肉數量不會因為性別還有年齡有所改變，會改變的只有肌肉質量
肌少症的發生與生理因素
肌少症的原因是多重生理因素交織而成的結果。涉及內分泌系統（如胰島素）、慢性病（如腎臟病），以及骨質健康（如骨質疏鬆），還有營養與神經系統之間的種種而產生，並非像一些媒體或是短影音描述的只是單純因為吃的比較少就會得到肌少症。
從疾病造成的角度來說，糖尿病、腎臟病、骨質疏鬆與肌少症算是呈現了互相交聯的共同關係。
若是從細胞與分子層面的微觀的角度也觀測到肌少症的線粒體功能下降，影響能量供應；蛋白質代謝失衡，導致肌肉蛋白合成減少，分解增加，氧化壓力（oxidative stress）與炎症，對肌肉健康造成長期影響。
神經系統與肌肉連結的衰退
由脊髓而來的一個運動神經元再加上所支配的肌纖維，稱為運動單位(motor unit)，運動神經元的軸突末端具有多個分枝，每條分枝與一條肌纖維相連，一個神經元可⽀配多條肌纖維，但每條肌纖維只接受一個運動神經元的控制。運動神經元的本體位在脊髓內，其軸突延伸至所支配的肌肉上。當運動神經元受到興奮，所支配的肌肉細胞就會被刺激而產生收縮。
目前的研究已經確定，運動單位（motor units）的喪失。是肌少症的主要特徵之一。而研究發現，肌少症最早期的表現之一，是運動神經元數量的減少，以及功能的衰退，特別是那些控制第二型快縮肌纖維的運動神經元。尤其是 neuromuscular junction（神經肌肉接合處）的結構發生改變，導致神經元再支配（reinnervation）能力下降
即使大腦還是跟以往一樣發出指令，但肌肉收到的訊號卻模糊不清，導致肌肉無法順利啟動的情況。同一時間，微血管系統也會隨著年齡而退化，使得肌肉無法獲取足夠的養分和氧氣。而在細胞層面，粒線體的數量和功能也會隨著年紀增長而下降，導致 ATP 產⽣不足，進⽽影響肌⾁運作。所以即便肌肉還在那邊，然而，控制肌⾁的能⼒下降，加上肌⾁本⾝功能逐漸減弱，最終導致萎縮。
之所以會一直覺得跟年紀有關聯是因為隨著年齡增長，身體會進入一種慢性低度發炎的狀態，這些發炎因子不僅會直接影響肌肉組織，還會促進衰老細胞的累積，而這些衰老細胞又會分泌更多的發炎物質，進一步加劇肌肉功能的退化。
老化的過程中，胰島素樣生長因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1） 和睪固酮（testosterone）等促進肌肉合成的荷爾蒙會減少分泌。此外，負責修復和促進肌肉生長的衛星細胞還有粒線體的活化與增殖能力也會變差，對運動等刺激的反應會變得遲鈍，使得肌肉的修復與再生能力顯著下降。
肌肉流失的真實原因是「不使用」，而非老化
從一個大師級運動員表現與研究計畫（Performance and Research Initiative for Masters Athletes ，PRIMA），40 名年齡介於 40 至 81 歲之間、每週訓練 4 至 5 次的高水平休閒運動員，對他們進行身體組成、股四頭肌峰值扭力和核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）等測試。結果發現，這些人的肌肉密度與脂肪侵蝕程度，與 40 歲的年輕運動員幾乎沒有差異。
換言之，如果維持良好的訓練，不論是肌肉量、肌力與耐力，都能保持，甚至在年老時還能增強。因此，所以想要健康地邁向高齡生活，單靠散步或慢跑是遠遠不夠的，更重要的是阻力訓練或是重量訓練。透過適當的阻力訓練，不僅能有效鍛鍊第二型肌纖維，還能提升肌肉功能，維持良好的生活品質，甚至減少跌倒的風險。
肌少症會提高心臟疾病的風險
肌肉與人體新陳代謝密切相關，諸如血糖的調控、蛋白質儲存皆需肌肉的幫助。當肌肉減少時，基礎代謝率也會下降，因此人體代謝膽固醇、三酸甘油脂的速率就會減緩，造成脂肪堆積在體內，長久下來引起糖尿病、代謝症候群，更會演變成心臟疾病。
心臟是人體的核心，負責收縮與舒張，將血液、氧氣輸送到全身，肌肉也扮演了幫助血液回流到心臟的關鍵，特別是腿部肌肉，俗稱第二心臟，負責將下肢的血液送回上半身。若有肌少症的問題，心臟必須更賣力跳動，長久下來對心臟不僅是巨大的負擔，更會讓心肺功能出問題， 而肌少症最早期流失的肌肉正是腿部的骨骼肌。
《流行病學與社會衛生》（Journal Epidemiology and Community Health）的文獻也顯示，較少肌肉量的中年人，患有心臟疾病的風險至多增加了81%。
蛋白質的補充
肌少症飲食首先要補充足夠的熱量及優質蛋白，減少蛋白質耗損，其次就是透過運動增加肌肉及延緩肌肉量的流失，營養補充對sarcopenia的肌肉質量有正面提升效果，特別是與運動結合時效果更佳。
許多人以為清淡飲食，即只吃菜不吃紅肉有助於養生健康，更有甚者還會採用低碳飲食法（Low carb diet），也就是減少攝取澱粉類的食物，有些人甚至更加激進，直接跳過「低碳飲食」採用「無碳飲食」。如此一來，若為了避免碳⽔化合物攝取而減少蔬果、穀物的攝取，卻大量食用高蛋白、高油脂食物，可能反而增加心血管疾病的風險。這種「挖東牆補西牆」的飲食方式，不僅不會讓我們瘦下來，更不會讓我們更健康。
事實上充足且優質的蛋白質攝取更能有效促進肌肉合成；另外，也提醒蛋白質攝取不足時，會造成容易疲倦、抵抗力減弱。
蛋白質的補充量為每天攝取 體重 × 1.0–1.2 g/kg 的蛋白質，以55公斤的女性來說，每日至少攝取 66 66公克蛋白質。以往認為老年人需要 1.2 g/kg 的蛋白質，但是最近愈來愈多的研究顯示，老年人反而更需要大量的蛋白質來維持肌肉量，已經將蛋白質攝取量提升到 1.2～1.5 g/kg。
市面上的蛋白質飲品，大多數還是使用濃縮乳清蛋白。濃縮乳清的價格較低，脂肪含量較高，但人體吸收能力較差，且會含有乳糖，造成乳糖不耐症者會出現腹瀉問題。
台灣成人乳糖不耐症的盛行率高達88%，可以另外選購分離乳清蛋白，含蛋白質量高，人體的吸收力達90%，且不含乳糖，乳糖不耐症患者也可以用來補充蛋白質。研究也顯示乳清蛋白結合阻力運動可顯著改善老年sarcopenia患者的肌肉質量、力量和身體表現。
支鏈氨基酸（BCAAs）：如白胺酸（leucine）、異白胺酸（Isoleucine）和纈胺酸（Valine），這些胺基酸在肝臟中不被代謝，能有效促進肌肉合成，針對肝癌患者的研究指出，營養療法是治療肌少症的主要干預措施，其中支鏈胺基酸能有效改善患者的肌肉力量。
而素食者因為單一植物提供的胺基酸種類並不足以增加肌肉的生長，可選擇多種蛋白質來源來補足全面性的蛋白質種類，以免吃了很多卻只有增加熱量沒有產生肌肉。
只有蛋白質還不夠
儘管很多人開始選擇蛋白粉、無糖豆漿、雞胸肉等高蛋白食物，來達到增肌的效果。然而，光有蛋白質還不夠，肌肉是依附在骨骼上面生長還有活動的，兩者缺一不可，蛋白質是肌肉生長的關鍵，但骨骼更是支撐肌肉的基礎，而鈣質還有維生素D3跟維生素K2 是維持骨骼健康的重要關鍵。
所以目前臨床上除了肌少症之外，更常見的還有骨鬆肌少症。
骨鬆肌少症（Osteosarcopenia）
肌少症與骨質疏鬆互為共通關係，骨質疏鬆會導致肌肉的支撐力不足，而肌少症會減少骨骼帶動的能力，互相作用下就容易發生摔倒。臨床證據表明，肌肉減少症和骨質疏鬆症的病理生理學重疊，這兩種疾病都有共同的風險因素，與虛弱、跌倒、骨折、住院和死亡率密切相關，導致醫療保健支出激增。
肌少症的患者罹患骨質疏鬆症的機率比一般人多12.9倍，同時骨質疏鬆症會增加肌少症的風險5倍。
肌肉透過外部地面反作用力或內部肌肉收縮所產生的重力負荷傳遞至骨骼，提供機械刺激以維持骨密度。實際上，長期的身體不活動（老年期或失能狀態（如長期臥床、髖部骨折）），會導致肌肉與骨骼的萎縮，而身體負荷則可促進肌肉肥大並具有成骨效應。
肌肉與骨骼的代謝機制相似，其中胺基酸的可用性決定了肌肉內蛋白質的周轉率，同時亦透過膠原蛋白合成來構成骨基質。隨著年齡增長，肌肉-骨骼（MSK）系統對膳食蛋白與維生素 D 的利用能力下降，可能成為促進關節分解的共同危險因子。此外，這些營養素亦透過調控胰島素樣生長因子 1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的釋放、抑制副甲狀腺素（parathyroid hormone，PTH）以及促進鈣吸收來影響肌肉與骨骼的動態平衡。
荷爾蒙因子對骨鬆肌少症的發展亦具有重要影響。例如，男性睪固酮（testosterone）及女性雌激素（estrogen）濃度過低與肌肉萎縮及骨質流失呈負相關。此外，大量動物與人體研究證據顯示，生長激素（growth hormone，GH）及其衍生物 IGF-1 濃度降低與骨重塑受損及肌肉蛋白質周轉異常有關。
越來越多的證據顯示其他局部與全身性因素亦參與其中，位於結締組織（肌肉、骨骼與脂肪）內的間質幹細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）在骨鬆肌少症中具有關鍵作用。例如，肌肉分泌的肌激素（myokines）如肌生成抑素（myostatin）、葉促蛋白（follistatin）及虹膜素（irisin）對骨重塑有直接影響，其中肌生成抑素促進破骨細胞生成（osteoclastogenesis），而葉促蛋白與虹膜素則抑制骨吸收。此外，來自骨骼的骨激素（osteocalcin）與連接蛋白 43（connexin 43）則分別調節肌肉的合成代謝與分解代謝。
另一方面，隨著年齡增長，肌肉內與骨髓中的脂肪沉積增加，這些脂肪組織會分泌脂激素（adipokines），誘導肌細胞（myocytes）與骨細胞（osteocytes）凋亡。我們近期的研究發現，棕櫚酸（palmitic acid）在老化肌肉與骨骼中表達高度增加，並在周圍組織中產生脂毒性（lipotoxicity）環境。
下圖就是骨鬆肌少症的因果循環圖
肌少症-糖尿病-肥胖 互為因果關係
第二型糖尿病的最常見原因胰島素阻抗（anabolic resistance）也可以透過運動來達到預防與治療的效果，研究顯示，運動與葡萄糖耐受異常(Impaired glucose tolerance, IGT)之間有很明顯的關聯性，甚至缺乏運動本身，就是造成胰島素合成阻抗與第2型糖尿病的危險因子，糖尿病在體內的慢性發炎和體力活動減少使得罹患肌少症的風險增加。從生理學的角度闡明肌肉是飯後葡萄糖的主要儲存位置，胰島素是啓動肌肉儲存飯後葡萄糖的主要關鍵，葡萄糖轉運蛋白 4 型（Glucose transporter type 4，GLUT4）主要出現在肌肉與脂肪細胞，受胰島素調節，在細胞膜上開通道讓葡萄糖進入細胞裡，肌肉細胞在運動期間，讓葡萄糖進入細胞的通道 GLUT4 會一直開著，直到運動後，過了一陣子才會關閉。當人在運動時候，GLUT4 會因為肌肉的活動而被推到細胞膜上，不用胰島素通知，就可以打開通道讓血液中的葡萄糖進去肌肉細胞裡產能。
而不論男女，透過運動，都能增加人體對胰島素作用的敏感程度，幫助控制血糖，降低胰島素合成阻抗產生的風險，達到預防的效果。
正確的運動除了增加肌肉之外，還可以達到減少內臟脂肪的效果，肥胖也會增加胰島素阻抗、造成糖尿病。當 BMI 大於 24 就屬於過重；27 以上屬於肥胖。根據美國糖尿病學會建議，過重者減掉原本體重的 7%，能有效降低得到糖尿病的風險。
至於已有胰島素合成阻抗的患者，骨骼肌必然會有脂質的堆積，抑制了胰島素的作用，此時，透過有氧運動則可以增進肌肉的氧化能力、減少脂質堆積。
一般建議一周可以進行3次的有氧運動 (Aerobic Exercise)，抑或在專業協助下，每周增加2次負重做肌力訓練的抗阻力運動 (Resistance Training)（例如：在家運用彈力帶運動），也能加強肌力的功效、增加肌肉質量。
不過有些本身因為受傷或是脆弱族群而言，運動可能就會先需要一些協助，尤其是像五十肩肩友這樣慢性疼痛及角度受限的情況，請務必先至專業的醫療單位，例如復健科或是物理治療解決疾病狀況，搭配一些積極治療（例如：震波或是增生治療，像是PRP（Platelet-Rich Plasma，自體血小板血漿）或骨髓抽取濃縮液（Bone Marrow Aspirate Concentrate，BMAC）等）以及輔助工具（例如：體外紅外線治療、德國舒護貼）來減少運動的阻礙，並且加速沾黏與纖維化組織的修復，達到正確增長肌肉的效果。
此外台灣家庭醫學醫學會表示，維生素D在維持肌肉功能、強度及身體功能表現等方面扮演重要角色。年長者血清25-OH Vit D濃度低於10 ng/ml 或25 nmol/L，其肌肉質量、強度及生理功能表現通常也較差，且有較高風險發展為肌少症。
補充維生素 D 有許多好處效果包括增加肌肉力量，減少死亡率和跌倒，以及運動功能改善。 BCAA和維生素D補充可改善老年sarcopenia患者的肌肉質量和握力，同時也建議患有骨鬆肌少症的患者攝取每日700–1200 毫克的鈣質。統合分析顯示維生素 D 和鈣的共同補充是安全且有效的，若是維生素D3 同時搭配維生素K2（MK-7）對於骨密度的增加還有同時減少心血管鈣化與動脈粥狀硬化的效果會更好。
單純只是增加運動量夠嗎？
多數人會很直觀的認為肌肉變少就要多運動、多補充蛋白質，然後這些年來愈來愈多的年輕人才二、三十歲就罹患了肌少症。除了生活習慣的原因之外，還有一個重要的關鍵就是粒線體因為體內慢性發炎而導致的功能缺失。
肌肉不只是需要蛋白質來建構，更需要大量的能量來運作，而這個能量的來源，就是細胞裡的粒線體。當粒線體的運作效率下降，肌肉就算有再多的營養，也難以發揮力量。隨著年齡增長，還有接觸生活中的污染物，粒線體會慢慢退化，導致能量輸出減少，並且產生活性氧（ROS），加速細胞損傷，所以幫助維持住粒線體的活性，增加粒線體的整體功率還有修復損傷的粒線體便能讓運動與蛋白質補充發揮最大效益的關鍵。
臨床研究最多關於粒線體功能的營養品就是CoQ10，特別是補充Ubiquinol（還原型Q10），有不少研究也顯示了 ubiquinol 對於肌肉健康，特別是在與高強度運動結合時，還原型Q10 能夠保護粒線體功能，減少肌肉活動時產生的自由基與氧化壓力，從而改善肌肉質量和力量與耐力效能表現有正向幫助，參見：【藥師專欄】日常運動的好夥伴Q10
另外Omega-3，特別是 EPA 和 DHA，除了對心血管健康有益，還能夠促進肌肉蛋白合成，並提升粒線體的能量代謝，減少運動後的發炎反應。研究發現，長期補充 Omega-3，可保護肌肉質量，減緩肌肉衰退流失，讓運動效果更顯著。
低能量雷射治療（Low-Level Laser Therapy, LLLT）或光生物調節療法是(PhotoBioModulation; PBM)以及使用這樣原理的德國舒護貼還有也有幫助活化粒線體內細胞色素C氧化酶（cytochrome c oxidase ; CcO）的效果，CcO是粒線體電子傳遞鏈（electron transport chain ，ETC）的第四個單元(Complex IV)，負責利用葡萄糖代謝所產生的電子將氧氣還原為水。細胞質內的一氧化氮（NO）會抑制CcO的活性（尤其是在缺氧或受損的細胞中）。這種具抑制性的NO可以被CcO（包含兩個血紅素和兩個擁有不同吸收光譜的銅中心CuA和CuB）所吸收的光子從CcO解離。這些吸收峰主要在紅色（600-700 nm）和近紅外線（760-820 nm）光譜區域。當NO被光離解釋放出時，粒線體膜電位會增加，使更多的氧氣被消耗、更多葡萄糖被代謝，活化粒線體，產生更多的ATP。
神經衰退
前文中特別講述了運動神經元與肌少症的病理關聯，所以神經衰退的修復可以採用含有硫辛酸（alpha lipoic acid，α-LA）的食物，例如十字花科的蔬菜還有動物內臟，不過由於食物含量相對微量，直接選用營養補充品是比較經濟快速的選擇。
研究表明，α-LA可以通過抑制TNF-α/JNK途徑，減少肌肉中的發炎因子，並增強PI3K/AKT訊號通路，從而改善肌肉萎縮，增加小腿肌肉質量和肌纖維數量。
在糖尿病神經病變的治療中，α-LA 已被證明具有神經保護作用 [^38]，特別是與活性B12（methylcobalamin）並用表現出降低氧化壓力和增加神經髓鞘化的特性，可以改善神經傳導速度和減輕神經症狀，對肌肉萎縮相關的神經損傷有益。
B12缺乏可能導致多種神經肌肉症狀，包括肌肉無力、感覺異常和麻木 ，對荷蘭老年人的同一橫斷面分析發現，攝入較多的維生素B12與椅子站立測試中較高的分數部分相關 ；另一項橫斷面研究將66名無肌少症的老年人與之前招募的肌少症成年人按1:1比例匹配，發現肌少症組的維生素B12攝入量顯著低於非肌少症對照組（低22%） 。該研究還發現，肌少症組的血清維生素B12濃度比健康對照組低15% 。總的來說，不論是橫斷面還有前瞻性研究均發現B12可能對防止肌少症和肌力不足的發展具有保護作用。
腎臟病、腸漏症與肌少症
2024年的研究發現慢性腎臟病 (Chronic kidney disease，CKD) 患者中血漿 zonulin 和 LBP 濃度升高與肌少症及 SPPB 分數（簡易身體表現功能量表. Short Physical Performance Battery）之間的關聯，說明腸道微菌叢失調，也就是大量的壞菌製造內毒素透過 Toll-like receptor (TLR) 途徑加劇發炎反應，蛋白質能量消耗與腸上皮的血流和能量供應不足，增加腸黏膜上皮組織過度的通透性，導致「腸漏」。
此外在 CKD 晚期 (第四、五期) 中，握力 (Handgrip Strength，HGS)、骨骼肌質量 (Skeletal muscle mass index，SMI)、步行速度及 SPPB 分數均較低，這些患者的肌少症與身體功能障礙的比例顯著上升，綜合以上結果顯示，腸道滲漏引發內毒素血症與慢性發炎促進腎功能下降、肌肉衰退及身體功能障礙。
腸壁的完整性（GBI，Gut barrier integrity 又稱為安生素）不單是只有增加整體健康的防禦力，同時也是營養吸收的關鍵，故維持腸道完整性是減少肌少症的先決條件，黏膜的修復最為人熟知的就是麩醯胺酸（Glutamine），可以參考：幫助腸黏膜的麩醯胺酸你聽過嗎 ?中內文的說明。目前研究顯示，補充益生菌對於改善腸漏症（leaky gut syndrome）具有一定的效果，例如 Lacticaseibacillus rhamnosus GG（鼠李糖乳酪桿菌）可以改善腸道屏障功能並減少過敏反應，Limosilactobacillus reuteri（羅伊氏黏液乳桿菌）減少腸道發炎並促進黏膜修復。
結語
根據衛生福利部公布2023年國人十大死因統計顯示，去年共有7063人因事故傷害死亡，45到64歲、65歲以上高齡者跌倒占了23.6％（1665人），為第二名；甚至台灣年輕族群（例如18至40歲）發生比例也有20%；因跌倒就醫或是臥病在床，肌肉流失將加速，最終導致無法恢復行動能力。所以除了政府建議的居家防跌措施外，真正的治本之道還是在於從各營養、訓練、腎臟、腸道各方面減少肌少症的發生。
撰文者: 沛朋李藥師
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