【藥師專欄】鎂對肝臟健康的重要性
鎂對肝臟健康的重要性
鎂是身體裡面含量第二多的體內離子[1]，鎂濃度的差異可能導致許多生理和病理過程。 體內鎂缺乏通常與肝臟疾病有關，可能是由於營養吸收率低、尿液分泌多、血清白蛋白濃度低或激素失活引起。
當血清和肝臟組織中的鎂含量降低時會造成線粒體功能中斷、蛋白質激酶C（protein kinase C，PKC）易位缺陷、炎症反應、氧化壓力增加以及代謝紊亂。
肝臟是最重要的器官之一，主要掌管人體大多數的新陳代謝、免疫反應和複雜生物分子的合成，同時也調節許多微量元素的運輸和分佈，當然就包括鎂。[2]
在許多肝臟疾病中，患者缺乏鎂，相反的體內鎂濃度不足又會加重這些疾病。[3]
國人常見的肝臟疾病為肝硬化、酒精性肝炎、病毒性肝炎還有肝癌，從研究中得知，每增加100毫克的鎂攝入量，就會使所有肝臟疾病導致的死亡風險降低49%[4]
鎂與肝硬化之間的關係
肝硬化是各種肝病的末期，其特徵是肝臟結構破壞、纖維化[5]和形成再生結節，肝硬化的患者通常會觀察到在細胞與血清中鎂離子濃度偏低[6]，病理機轉是肝硬化損害肝功能，患者會出現門靜脈高壓，導致胃食管靜脈曲張和腸道水腫。由於營養不良和對空腸遠端吸收率較低，鎂的吸收還有循環便會變差。 此外，白蛋白主要是由肝臟合成，血清中的鎂有70%為游離鎂，其餘30%與白蛋白結合。肝硬化患者的血清白蛋白顯著減少，因此鎂的運輸和平衡可能會受到阻礙。許多荷爾蒙的活性調控也發生在肝臟中，如果肝功能受損，由此產生的醛固酮、生長激素和胰高血糖素血清濃度會增強尿液中鎂的排洩，導致身體內的鎂更加缺乏。
而臨床上對於肝硬化腹水患者，尤其是末期患者，會使用到利尿劑來進行治療，特別是Furosemide更會加速鎂的排出。[7]
另外眾所週知，許多肝硬化患者有長期的飲用酒精史，鎂缺乏症在慢性酗酒者中是公認的的疾病。[8]
研究中指出肝臟鎂流失與肝臟膠原蛋白沉積較大有關[9]，這一觀察可能表明，肝鎂含量的減少可能會導致肝硬化的加重。 在肝病患者中，只有15-20%的進展到肝硬化，這樣的患者很可能是肝細胞鎂濃度特別異常的患者。
鎂與粒線體和細胞激素間的關係
鎂在線粒體中參與代謝功能的重要輔助因素。在肝硬化的患者細胞內鎂含量的降低對線粒體的功能有負面影響，線粒體產生能量很大程度上取決於適當的線粒體內鎂濃度[10]。 當線粒體功能受損時，肝細胞的氧化會受到影響，ATP產量大約會減少17%[11]， 隨後的肝臟修復過程會導致額外的纖維化，並使肝硬化惡化。
最近的研究發現protein kinase Cε（PKCε）可以調節調節肝臟中的纖維蛋白原沉積。PKCε對鎂的親和力最高[^12]。 Mg2+濃度為1 mM便足以啟動和易位PKCε，並且在遊離細胞質Mg2+的正常濃度範圍內[13]。因此，肝硬化患者中較低的鎂濃度可能會導致PKCε到細胞膜的易位缺陷，這反過來又會導致肝細胞內的Mg2+積累降低。 細胞質鎂進一步減少將加劇PKCε活性的減少，產生正反饋迴路。 肝細胞PKCε轉位和活性的減少會增加纖維蛋白原和膠原蛋白沉積，從而加重肝硬化。
鎂與炎症反應的關聯
在缺乏鎂觀察到炎症的臨床症狀[14]，中，最突出的影響是白血球增多症，可能是由骨髓細胞增生和substance P濃度較高引起的[15]。肝臟內白血球和巨噬細胞的浸潤，會釋放許多炎症細胞因子，並將更多的炎症細胞引導到肝臟，對肝細胞造成損害，隨後的修復過程涉及纖維化，這會加重肝硬化。[16]
炎症細胞的啟動以及訊號傳導需要用到細胞內的鈣離子Ca2+，鎂是一種天然的鈣拮抗劑[17]，因此，細胞外鎂濃度較低可能會導致細胞內鈣的增加，引發炎症。給予患者口服鎂和高細胞內鎂濃度可能助於抗炎作用[18]，同時高濃度鎂也可以減低人體白血球的啟動[19]。其次，鎂缺乏誘導炎症的同時，也會影響神經介質的作用，神經介質在炎症中也很重要。精神壓力本身便是可以引發炎症反應[20]，除此之外，神經和免疫系統會相互作用。缺乏鎂透過啟動神經內分泌途徑來啟動系統性應激反應，透過更多地產生神經介質，如substance P[21]，substance P本身就是身體內的炎症反應因子之一。再者，NF-κB的啟動也可以是由於鎂缺乏而引發炎症反應的主要機制之一。NF-κB家族由一組轉錄因子組成，這些轉錄因子對調節炎症基因的表達[22]。 研究發現，在培養的犬腦血管平滑肌細胞中，細胞外鎂濃度的降低會誘導脂質過氧化和NF-κB的啟動[23]。
鎂與活性氧的關聯
先前的研究表明，活性氧（ROS）在肝纖維生成中起著至關重要的作用[14]。 各種肝損傷，例如由酗酒、B型肝炎病毒（HBV）感染或慢性膽汁淤積引起的肝損傷，會增加肝臟ROS濃度。ROS會直接將細胞纖維化，因為它們刺激肝星狀細胞（HSC）的增殖和啟動。HSC是負責肝臟纖維化的主要細胞型別，一旦受到刺激，靜止的HSC就會轉化為活化的肌成纖維細胞，成為主要的親纖維化細胞型別，並產生第I型膠原蛋白，這是肝臟中關鍵的細胞外基質成分[24]。
HSCs的啟動是自由基和脂質過氧化產物存在的結果，這些產物啟動了有絲分裂原啟動蛋白激酶（MAPK）途徑、NF-κB訊號傳導和c-myb。在活化的HSC中發現纖維化相關基因的更大表現，包括編碼轉化生長因子β1（TGF-β1）、α-光滑肌動蛋白（α-SMA）和I型膠原蛋白的基因。 TGF-β1是HSCs（42,43）中有絲分裂的主要促纖維化細胞因子之一。 服用抗氧化劑，如維生素E，可以預防這種纖維化。
鎂作為抗肝病治療
在確定鎂缺乏症會加重肝硬化後，補充鎂是否能改善這種病況？體內研究表明，給予鎂可以緩解肝硬化，乙醯半胱胺酸鎂acetylcysteine magnesium和丹參酚酸B鎂鹽（magnesium lithospermate B，MLB）都有類似的效果[25]。使用acetylcysteine magnesium治療8周後，TGF-β1、一氧化氮、總（tNOS）和誘導性（iNOS）一氧化氮合酶在肝硬化組織中的濃度明顯降低，肝淋巴細胞浸潤和假小球的形成得到緩解[26]。在大鼠肝硬化模型中，口服MLB給藥後，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）濃度明顯降低。 這是因為MLB強烈抑制了H2O2誘導的ROS生成，並抑制了HSC中的NF-κB轉錄啟動。 此外，它抑制了血小板衍生生長因子（PDGF）誘導的HSC增殖和α-SMA、TGF-β和第I型膠原蛋白的表達。 這些結果表明，鎂可能具有治療肝硬化的新方法。
對於C型肝炎的研究中顯示，鎂補充劑可以透過結合C型肝炎病毒NS3 helicase來防止C型肝炎病毒的複製。[27]
結論
鎂狀態與肝功能密切相關。 肝臟疾病對身體的鎂含量有顯著影響，鎂水準反過來會影響這些疾病過程。在肝硬化患者中常見到鎂缺乏的現象，這是由於低飲食攝入、尿液分泌增加、血漿白蛋白濃度降低和激素失去活性導致的。相反，由於線粒體功能中斷、PKC易位缺陷、炎症反應、活性氧和代謝紊亂，鎂缺乏會加重肝硬化，並可能導致肝癌進展。補充鎂不僅可以保持肝功能，還可以減緩肝臟疾病的進展，並降低相關死亡率。
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參考資料
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